ПРОФИЛАКТИКА АЛОПЕЦИИ

Предыстория

Вытекающая из химиотерапии алопеция является часто возникающим побочным эффектом процедур по лечению раковых заболеваний с сильным психологическим воздействием, предотвратить которую можно путем охлаждения кожи головы. Мы провели оценку получаемых от охлажедния кожи головы результатов при применении текущих курсов химиотерапии у пациентов в различных медицинских центрах, а также идентифицировали сопутствующие получаемым результатам особенности. Материалы и методы. В датском реестре охлаждения кожи головы собраны данные по пациентам, проходившим процедуры по охлаждению кожи головы в 28 датских больницах. Медсестры и пациенты заполняли опросные листы с вопросами о самих пациентах, особенностях курсов химиотерапии и процедур по охлаждению кожи головы. Для оценки сопутствующих эффектов при охлаждении кожи головы применялся метод логистической регрессии. Результаты. В целом, 50% от общего числа из 1411 пациентов, проходивших процедуру охлаждения кожи головы, не одевали головные уборы в ходе последнего курса химиотерапии. Пациенты были удовлетворены полученными результатами в 8% случаев после проведения химиотерапии по схеме TAC и вплоть до 95% случаев после лечения с паклитакселем. Помимо типа проводимой химиотерапии, более часто головные уборы также используют пациенты с такими параметрами, как увеличенная доза и сокращение времени введения препарата, старший возраст, женский пол и незападноевропейский тип волос. Такие параметры, как длина, густота волос, химические манипуляции (обесцвечивание, завивка, окраска), смачивание волос до охлаждения кожи головы, а также прохождение курса химиотерапии до этого, не оказали какого-либо влияния на степень ношения пациентами головных уборов. Выводы. Результаты охлаждения кожи головы оказались положительными, согласно записям открытого реестра пациентов, при большей части схем приема лекарств, что оправдывает применение данной процедуры для всех  соответствующих пациентов, за исключением тех, кто нуждается в проведении курса химиотерапии по схеме TAC. Увеличение времени введения препарата может послужить улучшению получаемых результатов.

Вытекающая из химиотерапии алопеция (ВХА) является распространенным побочным эффектом при лечении раковых заболеваний, и одним из наиболее огорчительных побочных эффектов для многих пациентов [1,2]. Появление ВХА можно предотвратить путем охлаждения кожи головы до, во время, а иногда и после введение препаратов химиотерапии. Процедуру охлаждения кожи головы практикуют начиная еще с 1970-х гг., однако ее физиологические и биохимические аспекты были весьма слабо изучены [3]. До 2011 года лишь 48 публикаций были посвящены рассмотрению результатов охлаждения кожи головы [4 – 11], по большей части это были моноцентрические исследования с небольшим количеством пациентов. Как правило, в таких случаях демонстрируется эффективность процедуры, однако она определяется не одинаково и в применении к большей части курсов химиотерапии не позволяет сделать окончательных выводов. На деле, решающие факторы для определения результатов процедуры охлаждения кожи головы в значительной степени различны, что в особенности касается типа, дозы и частоты введения препаратов химиотерапии, типа оборудования и времени охлаждения кожи головы [6].

Клинический опыт врачей-онкологов и медсестер зачастую оказывается недостаточен для прогнозирования результатов охлаждения кожи головы у конкретного пациента с конкретной схемой проведения химиотерапии [12]. Систематическая регистрация всех пациентов, проходящих курс химиотерапии и охлаждения кожи головы, нацелена на стандартизацию и выяснение различных вопросов сохранения волосяного покрова при ныне практикуемых курсах химиотерапии.

Материалы и методы

Датский реестр охлаждения кожи головы был запущен в январе 2006 года при участии восьми больниц общего профиля и одной академической больницы. В декабре 2009 года в реестр уже входило 28 больниц, две из них - академические. Медсестры приглашали к участию всех пациентов, проходивших в тот период времени процедуру охлаждения кожи головы – как тех, кто ранее не проходил курс химиотерапии, так и тех, кто проходил ее уже не в первый раз. Медсестры сообщали год рождения пациентов, их пол, тип раковой опухоли, тип проводимой химиотерапии, дозу и время введения препарата,  тип лечения – вспомогательное или паллиативное, а также причины отказа от охлаждения кожи головы. Время введения препарата зависело от протокола конкретной больницы. Ряд из исследуемых курсов химиотерапии проводился по последовательной схеме.

Во время первой процедуры по охлаждению кожи головы пациенты сообщали об особенностях своего волосяного покрова: длина и густота волос, тип волос определяемый по этнической принадлежности, а также обесцвечивали, завивали или окрашивали ли они свои волосы в течение двух месяцев с момента начала химотерапии. Пациенты также сообщали, проходили ли они до этого какие-либо вызывающие алопецию курсы химиотерапии. В ходе каждой процедур медсестры фиксировали время охлаждения кожи головы, уточняли, охлаждали ли они волосы пациента либо использовали кондиционер для волос до начала процедуры охлаждения кожи головы, тем самым пытаясь достигнуть наиболее низкой температуры кожи головы. Степень переносимости процедуры фиксировалась путем записи причин прерывания процедуры охлаждения кожи головы.

Процедура охлаждения кожи головы выполнялась с использованием системы Paxman PSC1 или PSC2. Результаты оценивались методом опроса пациентов о том, носили ли они головные уборы (включая парики) в ходе своей последней процедуры охлаждения кожи головы. Ношение головного убора является наиболее важным показателем, свидетельствующем о степени сатисфакции сохранением волосяного покрова за счет охлаждения кожи головы; для ряда пациентов с минимальной алопецией ввиду химиотерапии это оказывается тяжким бременем, поэтому они предпочитают носить головные уборы, однако бывает и обратное. Результаты проведения процедур охлаждения кои головы также оценивались по отзывам пациентов о степени выпадения волос по шкале ВОЗ, где 0 означает отсутствие выпадения, 1 – минимальное выпадение, 2 – сильное выпадение, а 3 – полную алопецию [13]. В ходе финального анализа рассматривались исключительно пациенты, прошедшие как минимум два курса по охлаждению кожи головы, либо те, кто прервал процедуры ввиду сильной степени алопеции после прохождения первого курса.

Статистические данные

Различия у пациентов, носящих и не носящих головные уборы, сравнивались с опорой на тест χ 2 или U-критерий Манна — Уитни. То, связан ли отказ от ношения головного убора после прохождения курса охлаждения кожи головы с особенностями самого пациента, курса химиотерапии и процедуры охлаждения кожи головы, оценивалось методом логического регрессивного анализа и выражено в коэффициенте соотношения шансов (OR). В рамках общего анализа вводимые дозы препаратов химиотерапии в учет не принимались, что объяснялось большой вариативностью в схемах их применения. В отношении более крупных подгрупп, например женщин, проходящих лечение с использованием 5-фторурацила, эпирубицина и циклофосфамида (FEC) (с дозой эпирубицина от 50 до 100 мг/м2), проводился отдельный регрессивный анализ, уже с учетом вводимых доз препаратов. Различные особенности пациентов, курсов химиотерапии и охлаждения кожи головы, корректируемые в рамках мультивариативного анализа, были определены априори [14]. Статистические различия были приняты на уровне p 0.05, а р-показатели были двусторонними. Статистический анализ проводился с использованием системы SAS (версия 9.1 для Windows, SAS institute Inc., Cary NC, США).

Результаты

В период между 2006 и 2009 годами в Датском реестре охлаждения кожи головы были зарегистрированы 1411 пациентов (таблица I). Большая часть пациентов были женщины (96%)  с раком груди (86%), проходящие вспомогательное лечение (69%). Средний возраст составлял 53 года (от 18 до 81 года). Среднее время охлаждения до введения препарата составляло 38 минут (Стандартная Девиация (СД) 12, промежуток от 3 до 115), а среднее время охлаждения после введения препарата - 90 минут (СД 17, промежуток от 15 до 210) (данные не показаны). Среднее число процедур охлаждения - 4 (СД 3, промежуток от 1 до 27).

Половина пациентов (n = 709, 50%) не носили головные уборы в ходе последнего курса охлаждения кожи головы (таблица II). Ношение головного убора варьировалось в зависимости от типа и дозы вводимых препаратов химиотерапии от 8% до 94% пациентов. Лучшие результаты наблюдались в случае с монотерапией с низкой дозой таксанов: 94% пациентов, получавших доцетаксел (D75), не носили головной убор, равно как и 81% пациентов, проходящих курс химиотерапии с применением пакоитаксела (T70 – 90). Худшие результаты наблюдались в случае проведения химиотерапии по схеме TAC (8%), несмотря на относительно малые дозы таксанов (D75) и антрациклина (A50).

В рамках мультивариативного анализа данные режимы проведения химиотерапии (D, T и TAC), вместе с применением иринотекана, оказывали самостоятельное воздействие на результаты охлаждения кожи головы (таблица III). По шкале оценки степени алопеции ВОЗ (ВОЗ 0, 1, 2, 3) в применение к пациентам, носящим головные уборы, распределение было следующим: 2%, 2%, 9% и 87% соответственно, а для пациентов не носящих головные уборы -  26%, 49%, 25% и 0%.

Мультивариативный анализ с рассмотрением всех пациентов показал, что престарелые пациенты (OR 0.6, p = 0.04) и носители азиатского типа волос (OR 0.4, p = 0.008) продемонстрировали наихудшие результаты при охлаждении кожи головы (таблица III). Аналогичные результаты были получены при исследовании более гомогенной группы женщин, проходящих курс химиотерапии по схеме FEC (таблица IV). Мужской пол продемонстрировал более положительные результаты (OR 6.3, p = 0.0004) (таблица III). При использовании шкалы ВОЗ  0 и 1 (‘нет/минимальная алопеция’) в сравнении с отметками ВОЗ 2 и 3 (‘сильная/полная алопеция’), мультивариативный анализ привел к аналогичным результатам.

Анализ подгрупп пациентов, проходящих химиотерапию по схеме FEC, показал, что увеличение дозы препаратов приводит к снижению результатов от охлаждения кожи головы (таблица IV). Взаимосвязь с размером дозы препаратов также наблюдалась при сравнении схемы лечения D75 с D100 (94% vs. 61% без головного убора) и T70 - 100Carbo с T175Carbo (75% vs. 38% без головного убора) (таблица II). При увеличении времени введения препаратов по схеме FEC наблюдалось снижение частоты ношения головных уборов (таблица IV). Этот эффект также наблюдался в отношении всей группы пациентов (таблица III).
Пациенты с обесцвеченными, завитыми или окрашенными волосами после прохождения процедур по охлаждению головы не носили головные уборы более часто, так же как и пациенты с более длинными или густыми волосами, или более долгим временем охлаждения кожи головы после введения медикаментов (таблицы III и IV). Смачивание волос также не сказывалось каким-либо образом на получаемых результатах. С учетом типа проводимой химиотерапии в рамках мультивариативного анализа, результаты оказались лучше у пациентов, ранее не проходивших курсы химиотерапии.

Сеансы охлаждены кожи головы прерывались ввиду их непереносимости лишь у 3% пациентов. С момент последнего курса химиотерапии вплоть до августа 2011 года не поступило ни одного сообщения о метастазах в коже головы.

Это  крупнейшее проведенное в различных центрах исследование в части охлаждения кожи головы у пациентов, проходящих курсы химиотерапии, приведенное в литературных источниках, и первое исследование мультивариативных характеристик, связанных с ношением головных уборов после прохождения процедур охлаждения кожи головы. Согласно данным Датском реестре охлаждения кожи головы, головные уборы не носили 50% пациентов, прошедших курс химиотерапии, обычно приводящей к сильной алопеции. Результат не вполне оптимален; однако когда у пациента имеется 50% шанс сохранить свои волосы при прохождении курса химиотерапии, для многих пациентов это может стать стимулом для выбора в пользу охлаждения в кожи головы. Полученные нами результаты соответствуют литературным источникам, при сравнении соответствующих доз препаратов [6]. Однако в нашем реестре дозы как правило были выше, чем в ряде прочих недавних исследований [15 – 19],  а также была проведена оценка ряда новых схем проведения химиотерапии. Поскольку в исследовании смогли принять участие все пациенты больницы, проходившие процедуру охлаждения кожи головы, были сформированы значительные группы пациентов со специфическими схемами химиотерапии, что в полной мере отражало ежедневную практику в организациях здравоохранения.

Параметры на выходе – процент ношения головных уборов и шкала ВОЗ – являются лишь индикаторами эффективности процедуры охлаждения кожи головы. Например, пациенты получающие  доцетаксел, были вдвое более склонны отказаться от ношения головных уборов, нежели чем пациенты проходящие лечение по схеме FEC (OR 2.0 vs. 1.0). При этом, охлаждение кожи головы повышало шансы отказа от головных уборов при лечении по схеме FEC с примерно 5% [12] до 49% (фактор 10) и при применении доцетаксела с примерно 30% [20] до 75% (фактор 2.5). чистая эффективность процедуры охлаждения кожи головы остается неизвестной для большей части схем лечения химиотерапией, в то время как тяжесть алопеции без охлаждения кожи головы оценке не подвергалась и сильно варьируется в испытаниях на фазе II и III.

О снижении частоты ношения головных уборов после увеличения времени ввода лекарств ранее не сообщалось. Создается впечатление, что меньшая пиковая концентрация в плазме наносит больший вред волосяным луковицам, чем более длительное по времени воздействие препаратам химиотерапии. Как правило, увеличение времени введения препаратов практикуется в целях предотвращения реакции гиперчувствительности и снижения риска кардиотоксичности [21,22]. Однако вариации со временем введения препаратов могут по-разному сказываться на результатах лечения и токсичности при каждой отдельной схеме лечения [23,24].

Находка, согласно которой после процедуры охлаждения кожи головы пациенты старше 65 лет оказываются более склонны к ношению головных уборов, нова. Только в небольшом исследовании МакДуффа и пр. говорится, что пациенты в возрасте 50 лет и старше потеряли больше волос, чем те, кто не достиг 50 [25]. Возможно, это объясняется более высокой концентрацией химиотерапевтических веществ в корнях волос в входе охлаждения кожи головы. Старая кожа обладает пониженной склонностью к сужению сосудов под воздействием холода [26], а возрастные отклонения в функциях органов могут привести к повышенной токсичности [27]. Используемые в химиотерапевтическом лечении медикаменты главным образом оказывают влияние на анагенные волосы, т.е. волосы в фазе роста, и приводят к резкому  сужению стержня волоса, где волос может переломиться [28]. Таким образом, уменьшение волос в диаметре в более старом возрасте также может повысить риск их ломки.

Ухудшенные результаты охлаждения кожи головы у азиатских пациентов может быть вызвано пониженным максимумом переносимой дозы химиотерапевтических веществ и повышенным уровнем токсичности по сравнению с западными пациентами [29]. Удовлетворительные результаты охлаждения кожи головы, приведенные в недавнем японском исследовании, могут объясняться пониженными дозами химиотерапевтических веществ (T60, C400, E40) по сравнению с применяемыми на данный момент дозами в Голландии [17]. Биохимические характеристики волос людей различных этнических принадлежностей оказались весьма схожи, в то время как их геометрические, механические особенности и фаза и темп роста волос весьма разнятся [30 – 33]. Эти факторы могут сказаться на темпах ломки волос.

Пациенты, не удовлетворенные результатами охлаждения кожи головы, демонстрировали в целом худшее качество жизни и расстройство по поводу собственного тела, чем те, кто не проходил процедуру охлаждения кожи головы [1]. Таким образом, процедуру охлаждения кожи головы нельзя советовать пациентам при ожидаемых плохих результатах, т.е. на сегодняшний день - пациентам, проходящим лечение по схеме TAC.

Не обособленная группа пациентов с весьма разнообразными схемами лечения химиотерапией продемонстрировала хорошие результаты от охлаждения кожи головы. Схемы и дозы лечения для данной группы пациентов реже могли приводить к сильной алопеции, даже без охлаждения кожи головы. Хорошие результаты от охлаждения кожи головы мужчин могут объясняться разницей в курсе химиотерапии. По большей части, мужчины принимали доцетаксел 75 мг/м2 (52%), при котором результаты от охлаждения кожи головы оказываются особенно положительными [20]. Более того, результаты прохождения процедуры у мужчин могут быть несколько переоценены, поскольку они в целом менее склонны к ношению париков или головных уборов. Малое число пациентов-мужчин объясняется не тем, что они не дорожат своими волосами [34], но вероятно тем, что им вариант с охлаждением кожи головы предлагается нечасто. В одном из наших исследований к процедурам активно привлекались все соответствующие пациенты, и одна треть из 168 пациентов, проходивших процедуры по охлаждению кожи головы, были мужчины [20].

Постоянная регистрация в различных центрах позволит оперативно получать результаты от охлаждения кожи головы, которые пациенты ожидают получить при лечении по новой или нестадартной схеме химиотерапии. Более того, регистрация может быть использована для легкого распознавания различий в получаемых в разных больницах результатах; могут быть предприняты меры в случае достижения очень хороших результатов, либо получения результатов ниже среднего. Как в прошлом уже было выявлено, ряд больниц Голландии быстро отказался от процедур охлаждения кожи головы после получения плохих результатов у минимального числа пациентов.

В завершение можно сказать, что для применения в ежедневной практике, данное исследование демонстрирует, что результаты от охлаждения кожи головы оказываются лучше при комбинации с определенными типами химиотерапии (таксаны), понижаются при увеличении дозы вводимых препаратов и могут быть улучшены при увеличении времени  введения препаратов. Врачи и медсестры должны знать, что мужчины также могут проходить процедуру охлаждения кожи головы, а престарелые пациенты или пациенты с незападноевропейским типом волос имеют меньше шансов на получение удовлетворительных результатов. Результаты от прохождения процедуры охлаждения кожи головы необходимо повышать, по большей части за счет применения более пациенто-ориентированного подхода. Более удовлетворительных результатов можно достичь путем более тщательного отбора пациентов, когда известны оптимальная температура и время охлаждения кожи головы при каждом типе химиотерапии. Интенсивность охлаждения кожи головы необходимо адаптировать применительно к оптимальной температуре кожи головы у каждого конкретного пациента. Время охлаждения после введения препаратов в настоящее время определяется произвольно, за исключением случаев применения доцетаксела [20]. Оптимальное время охлаждения после введения препаратов может варьироваться в зависимости от конкретной схемы химиотерапии, при том что половина срока действия препаратов химиотерапии в значительной степени варьируется. Мы продолжили регистрацию в нескольких центрах, поскольку она позволила собрать более качественную информацию о пациентах, в то время как анализ их особенностей позволил лучше понять решающие факторы по доработке результатов от охлаждения кожи головы. Данный реестр  необходимо развивать на международном уровне для получения более четкой картины.

Особая благодарность выражается всем пациентам, принявшем участие в процедуре регистрации, медсестрам и докторам, выполнявшим регистрацию( www.scalpcooling.nl), А. Виллемсу, оказавшему содействие в сборе данных и Системе регистрации онкологических больных Айндховен / Южному Центру полномасштабного исследования раковых заболеваний за размещение у себя центра исследований по охлаждению кожи головы. У авторов нет никакой заинтересованности.

Участники исследования Охлаждение кожи головы для сохранения волосяного покрова и получения сопутствующих результатов у 1411 пациентов, проходящих курс химиотерапии – Результаты по Голландскому реестру охлаждения кожи головы

Корина ван ден Хурк^1,2, Мийк Пеербумс¹, Лоннеке ван де Полл-Франс^1,3, Джоан В. Нортье², Ян Виллем В. Коеберг¹, Вим П.Брид¹

1 Система регистрации онкологических больных Айндховен / Южный Центр полномасштабного исследования раковых заболеваний (CCCS), Отдел исследований, Айндховен, Голландия
2 Медицинский центр университета Ляйден, Департамент Клинической онкологии, Ляйден, Голландия
3 Корпс – Центр исследований по психологии соматических заболеваний, Отделение медицинской психологии, Университет Тилбурга, Тилбург, Голландия.